杨嗣昌也没让崇祯皇帝失望，首先把被崇祯皇帝丢在塞外不管的李国栋给重用起来，取得了联蒙抗金的胜利，破坏了后金吞并蒙古的战略计划。但是在关键时刻，杨嗣昌的父亲杨鹤去世，不久继母丁氏也跟着去世，杨嗣昌被迫回家守孝。可是不久之后，流贼闯入凤阳，烧毁了凤阳皇陵，兵部尚书张凤翼畏罪自杀，崇祯皇帝决定重新启用杨嗣昌，下旨夺情，把杨嗣昌召来京城，启用为兵部尚书。
对于崇祯皇帝的宠信，杨嗣昌感恩戴德，尽心尽力，在剿灭流贼的战争中确实发挥了不小的作用。
为了剿灭农民军，杨嗣昌提出了四正六隅十面之网的战略计划，以陕西、河南、湖广、江北为四正，四巡抚分剿，而专防延绥、山西、山东、江南、江西、四川，为六隅，六巡抚分防而协剿，将流动作战的农民军堵截并包围，然后加以消灭，这个计划取得一定成功。若不是此次在明军剿灭农民军的关键时刻清军入寇，李自成、马守应可能就被剿灭了，已经投降的张献忠、罗汝才等人也没有机会复起，只要李自成和马守应被灭了，张献忠和罗汝才就只能听从朝廷安排，被调去对付清军。
之所以张献忠降而复叛，第一是西北大旱，朝廷没有银子，第二是有李自成和马守应的活动